I fattori genetici di rischio di insorgenza di malattie nell'uomo sono rappresentati dalle aberrazioni cromosomiche numeriche e strutturali a carico degli autosomi o dei cromosomi sessuali, e possono comportare anche alterazioni della funzionalità riproduttiva con manifestazioni cliniche variabili, in relazione al tipo di anomalie, disturbando in pratica la gametogenesi sia maschile che femminile, senza però necessariamente avere effetti fenotipici sull'individuo portatore: si manifestano con sterilità o infertilità totale o parziale. Molti casi possono manifestarsi sul piano clinico con abortività, a volte tanto "grave" da non permettere neanche l'impianto, per cui la formazione dell'embrione passa inosservata. Gli errori di appaiamento, cioè di accoppiamento dei cromosomi omologhi, sono più frequenti negli oociti che negli spermatociti, ma il danneggiamento dell'oogenesi e la riduzione del numero degli oociti è comunque compatibile con la riproduzione; invece la spermatogenesi viene maggiormente disturbata, in quanto l'esatto appaiamento delle zone omologhe della coppia XY sembrerebbe controllare direttamente i processi iniziali della meiosi, con conseguente blocco della gametogenesi e conseguente arresto della maturazione degli spermatidi. Al ginecologo cui giunge una coppia con problemi di infertilità, a seguito delle indagini che farà eseguire, può sorgere il dubbio di una alterazione genetica e richiedere esami genetici e una consulenza genetica che possa valutare eventuali possibili anomalie.

Incidenza delle anomalie genetiche nell'infertilità

• nell'uomo: 15% (cromosomiche + geniche)
• nella donna: 10% (cromosomiche + geniche)

Incidenza delle anomalie cromosomiche associate a infertilità

• 6%, di cui 75% a carico dei cromosomi del sesso e 25% degli autonomi
  incidenza delle anomalie geniche
• circa il 9% nell'uomo e il 4% nella donna
• la frequenza di anomalie cromosomiche negli individui infertili è cinque volte superiore a quella che si riscontra in individui fertili (22% contro 4,5%), di cui 75% riscontrate nella donna e 25% nell'uomo
• negli uomini infertili la percentuale di anomalie cromosomiche è inversamente proporzionale alla concentrazione degli spermatozoi nel liquido seminale (oligospermia)
• nelle donne infertili la frequenza delle anomalie cromosomiche è stimata attorno al 5%, di cui la metà a carico dei cromosomi sessuali e l'altra metà a carico degli autonomi

Quali analisi richiedere?
Nel 2001 sono state stilate da parte da un comitato di esperti, ricercatori e clinici italiani, le linee guida per la diagnostica genetica della coppia infertile. Queste linee prevedono la  richiesta delle seguenti analisi in presenza di determinate condizioni, e dovrebbero essere eseguite comunque dopo un anno di rapporti mirati senza risultato.

Indagine: indagini cromosomiche
tipo di analisi: cariotipo su sangue periferico
indicazione: in presenza nell'uomo di:  azoospermia, oligoazoospermia severa, infertilità idiomatica
in presenza nella donna di: amenorrea primitiva, oligoamenorrea, ovaio policistico (PCOS), menopausa precoce, dubbio ecografico su apparato riproduttivo, scarsa risposta ovarica (poor responder), infertilità idiomatica

indagini geniche: tipo di analisi  analisi molecolare - PCR - su sangue periferico per: situazioni cliniche, negli uomini con azoospermia per agenesia dei deferenti, nelle donne il cui partner è portatore di fibrosi cistica, negli uomini in caso di criptorchidismo, agenesia renale, ipogonadismo ipogonadotropo (HH), nelle donne in presenza di amenorrea primaria ipergonadotropa, ipogonadismo ipogonadotropo (HH), in caso di menopausa precoce, oligoamenorrea con aumento progressivo delle gonadotropine, scarsa risposta ovarica a stimolazione, in presenza di azoospermia, grave oligospermia idiopatica non ostruttiva. Concentrazione spermatica <1 mil/ml
patologia: fibrosi cistica, sindrome di Kalmann - KAL1, sindrome dell'X fragile, micro- delezioni Yq
indicazione: il trattamento ormonale  riporta la fertilità in questi soggetti, permettendo così la trasmissione del difetto ai figli, questa anomalia viene trasmessa al figlio maschio che eredita la delezione; a volte si associano aneuploidie spermatiche con conseguente rischio di avere figlie con sindrome di Turner

Consulenza genetica nell'infertilità
La consulenza si richiede per :
- possibili anomalie a carico dei cromosomi (citogenetica);
- possibili anomalie a carico dei geni (genetica molecolare).

(1) Alterazioni cromosomiche a carico dei cromosomi sessuali femminili
Queste alterazioni disturbano il controllo genetico del differenziamento delle cellule germinali

alterazione: monosomia
quadro cromosomico: 45,X
patologia/ prevalenza/ conseguenze: sindrome di Turner, riguarda 1:8000 nate, in genere, assenza di funzionalità ovarica

alterazione: trisomia
quadro cromosomico: 47,XXX
patologia/ prevalenza/ conseguenze: sindrome del triplo X, riguarda 1:1000 nate, non dà sterilità, ma diminuzione della fertilità

alterazione: mosaicismi
quadro cromosomico: 45,X/46,XX, 45,X/47;XXX
patologia/ prevalenza/ conseguenze: infertilità di vario grado

Alterazioni strutturali:

alterazione: delezioni del(Xq); del(Xp)
quadro cromosomico:
patologia/ prevalenza/ conseguenze:

alterazione: isocromosoma Xq
quadro cromosomico:
patologia/ prevalenza/ conseguenze:

alterazione: traslocazioni X-autosomiche
quadro cromosomico:
patologia/ prevalenza/ conseguenze: l'integrità del cromosoma X è condizione indispensabile ai fini di un normale sviluppo delle gonadi - ipogonadismo

alterazione: assetto cromosomico
quadro cromosomico: 46,XY
patologia/ prevalenza/ conseguenze: sindrome sindrome di Morris, disgenesia gonadica, ermafrod itis mo

(2) Alterazioni cromosomiche a carico dei cromosomi sessuali maschili
Queste alterazioni disturbano il controllo genetico del differenziamento delle cellule germinali.

alterazione: trisomia
quadro cromosomico: 47,XXY
patologia/ prevalenza/ conseguenze: sindrome di Klinefelter, riguarda 1:1000 nati, azoospermia, oligospermia in caso di mosaicismo

alterazione: trisomia
quadro cromosomico: 47,XYY
patologia/ prevalenza/ conseguenze: sindrome del doppio Y, riguarda 1:1000 nati, ipogonadismo, fertili in genere

Alterazioni strutturali:

alterazione: delezioni, inversioni, traslocazioni Y-autosomiche, isocromosomi
patologia/ prevalenza/ conseguenze: l'importanza dell'effetto varia in funzione della zona interessata

(3) Alterazioni cromosomiche strutturali a carico degli autosomi e loro incidenza

alterazione: traslocazioni robertsoniane
%/aberrazioni cromosomiche/conseguenze: 15% di tutte le aberrazioni cromosomiche, provocano monosomie e trisomie fetali

alterazione: traslocazioni reciproche
%/aberrazioni cromosomiche/conseguenze: 9% di tutte le aberrazioni cromosomiche, provocano monosomie e trisomie fetali

alterazione: inversioni
%/aberrazioni cromosomiche/conseguenze: 5% di tutte le aberrazioni cromosomiche, provocano difetti d'appaiamento

alterazione: marcatori soprannumerari
%/aberrazioni cromosomiche/conseguenze: 4% di tutte le aberrazioni cromosomiche, difetto d'appaiamento, disturbo alla meiosi

Il danno che provocano è meccanico per il disturbo del normale processo di appaiamento e disgiunzione degli omologhi alla meiosi con conseguente danno a carico dei gameti e diminuzione della fertilità. Le traslocazioni robertsoniane costituiscono  il gruppo di aberrazioni più importanti per la loro frequenza e per il ruolo che hanno nell'abortività precoce e tardiva. L'indagine del cariotipo sulla coppia può  rivelare  la presenza di una aberrazione strutturale bilanciata, che come tale non fa sentire i suoi effetti fenotipici, ma che attraverso i processi della meiosi e della fecondazione porta alla costituzione di un cariotipo anormale nel prodotto del concepimento.

(A) Alterazioni geniche maschili
Mutazioni a carico di un singolo gene

alterazione: microdelezioni del cromosoma Y
descrizione: delezione della parte distale eucromatica del braccio lungo del cromosoma  sul quale mappa il gene DAZ (loci AZF a, b, c ) per il  controllo della spermatogenesi
conseguenze/prevalenza: azoospermia, prevalenza delle microdelezioni in pazienti infertili: 10%

alterazione: fibrosi cistica 
descrizione: patologia autosomica recessiva il cui gene è localizzato sul cromosoma 7 sul quale mappa un gene per la proteina CFTR; presenti circa 500 mutazioni
conseguenze/prevalenza: azoospermia, incidenza della mutazione in popolazione: 1:2500 affetto, 1:25 portatore asintomatico

alterazione: Sindrome Kalmann
descrizione: e' coinvolto un gene X- Linked che codifica per la proteina Anosmina,  fondamentale per la migrazione dei neuroni Gn RH e dei nervi olfattori all'ipotalamo
conseguenze/prevalenza: colpisce 1:10000 uomini

(B) Alterazioni geniche femminili

alterazione: sindrome dell'X fragile
descrizione: sindrome X-Linked causata dall'espansione della tripletta  CGG del gene FMR1 sul cromosoma  Xq27.3. (la situazione di premutazione è data dalla presenza di 50-200 ripetizioni della tripletta CGG)
conseguenze/prevalenza: provoca ritardo mentale nel figlio  maschio, 1:1200 nati maschi

alterazione: fibrosi cistica
descrizione: come per l'uomo
conseguenze/prevalenza:

alterazione: Sindrome Kalmann
descrizione: come per l'uomo, ma molto meno frequente (perchè X-linked)
conseguenze/prevalenza:

Procreazione medicalmente assistita (PMA) e rischio di trasmissione di alterazioni genetiche
Nel caso della inseminazione artificiale si ha una sufficiente esperienza per escludere che vi sia un aumento di trasmissione di anomalie. Nella fecondazione in vitro l'esperienza è inferiore. Da studi effettuati sino ad ora non si è evidenziato un aumento significativo di anomalie da nati da PMA. Ciò nonostante, le tecniche di fecondazione assistita, in particolare la ICSI, possono rendere possibile la trasmissione di patologie genetiche, soprattutto di origine maschile, poiché oltrepassano i meccanismi fisiologici di fecondazione, eliminando il meccanismo protettivo biologico della selezione naturale. L'identificazione di fattori genetici in una coppia infertile è quindi sempre più necessaria all'affinarsi delle tecniche che rendono possibile la fecondazione in una coppia che in natura sarebbe infertile.

Cellule target su cui si esegue l'indagine

cellula: cellule gonadiche  - globulo polare      
pro: assenza problematiche etiche
contro: crea notevoli problemi di interpretazione dei risultati perchè: l'informazione che si ottiene è solo sul gamete femminile, molti artefatti

cellula: cellule embrionali - blastomeri             
pro: informazioni su patrimonio genetico del nascituro, di più facile interpretazione, maggior numero di cellule a disposizione, buona fonte di DNA per le patologie geniche
contro: problematiche etiche

pubblicato il 19 aprile 2006